白云山明兴制药卷入不良反应风波 136名孕妇现异常症状

白云山 明兴制药卷入药品不良反应风波

　　7月12日，海南省药品不良反应监测中心接到海南和京生殖医院(以下简称“和京医院”)等医院报告，部分患者因使用广州白云山明兴制药有限公司(以下简称“明兴制药”)生产的黄体酮注射液(批号：150909、160111、160206)，出现局部红肿、硬结等严重不良反应。

　　目前，在海南和京生殖医院患者中，共有136人出现注射部位红肿、痛热和结块等现象。

　　海南省食药监局表示：已要求全省医疗机构暂停使用涉事的明兴制药生产的3批次黄体酮注射液。并督促医药企业召回3个批次尚未使用的黄体酮注射液13980支。

　　海南食药监局官网称，经检索，2014年1月1日至2016年7月16日，全省共收到黄体酮注射剂不良反应报告28例。2015年1月1日至2016年7月13日国家药品不良反应监测系统中，除海南省上报的病例外，其他省没有报告。

　　此次发生的黄体酮不良反应事件距离2015年浙江省多家医院爆出的孕妇在注射黄体酮后出现异常症状事件还不到一年。

　　对于这场风波，药企与医院各执一词，官方检测结果尚未公布，到底是药品质量问题、运输环节问题抑或是医院操作有误仍在调查之中。

　　和京医院：

　　可能针剂吸收不完全

　　黄体酮有保胎“万能药”之称，广泛适用于黄体分泌不足、孕激素缺乏引起的先兆流产保胎。

　　公开信息显示，和京医院前身是海南省计划生育生殖医院，为非营利性医疗机构。受海南省卫生和计划生育委员会领导，主要开展计划生育技术、优生优育、生殖健康、不孕症研究治疗、咨询服务和临床医疗等服务。自2008年开始获准开展辅助生殖技术。

　　“我们医院用黄体酮十多年了，头一次出现这么多人出现异常的情况。”和京医院李院长在此前公开表示。

　　今年3月底，由于一直合作供货黄体酮注射液的浙江药厂缺货，和京医院经推荐从两家公司进购了明兴制药生产的黄体酮。

　　据海南省食药监局核查，此次出现不良反应的黄体酮注射液均从合法渠道购进，贮存条件也都符合国家相关要求。

　　到6月初，和京医院收到几名患者反馈注射黄体酮针剂的位置出现红肿、硬块的情况。而这只是一个开始。

　　对于注射黄体酮出现的局部红肿、结节等现象的原因，业内人士介绍，黄体酮注射液作为油性注射剂，受药品使用过程中注射部位、深度、注射方式等因素影响，特别是在反复注射后，可能导致药物没有进入或未全部进入易于吸收药物的肌肉层，使注射部位局部出现反应。

　　黄体酮出现不良反应并不罕见，最初院方也认为是针剂的不良反应。随着统计人数的上升，李院长开始怀疑这批针剂存在问题，并紧急调用先前使用的浙江厂家的黄体酮，并于6月18日停止使用明兴制药的针剂。

　　7月5日，在与明兴制药反映过问题之后，和京医院收到明兴制药反馈的检测报告：各项指标都合格。

　　经初步调查，和京医院进购的这一批黄体酮药剂已经使用了4049盒共4万支，出现症状的都是使用了160111和160206两个批次的患者，共计3400盒。

　　李院长认为，应该是针剂吸收不完全，对注射局部组织产生刺激引起反应性炎症出现的不良反应。“正常的药不可能两个月吸收不了。”

　　医院方面还表示，在明兴制药黄体酮注射液说明书中看到，产品明确注明含有苯甲醇、大豆油等。但上述产品在不良反应项的说明中，没有严格执行通知要求，并没有标注“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”的字样。

　　7月12日，和京医院向海南省药品不良反应监测中心和海南省卫计委反映，食药监局已对涉事批次针剂进行抽样检验。

　　明兴制药：

　　怀疑医院超剂量使用

　　而此次卷入事件的另一方明兴制药是广州白云山医药集团全资子公司。

　　广州白云山明兴制药有限公司销售部的一位负责人表示，“公司怀疑海南和京医院在使用药品上没有按照相关规定”，医院称之前用了另一个厂家的针剂未出现问题，从针剂的特性看，他们生产的黄体酮注射液与医院先前使用的另一厂家的是不同的。

　　7月20日，广州白云山医药集团董事会发布澄清公告称，海南省药品检验所正在对抽样药品进行全项目检验，经初步检测，黄体酮含量等其他项目的检验结果均符合规定，无菌检测项须按规定培养14 天才能判断结果，药检部门预计7月28日将出示全面的检测报告。

　　2015年，明兴制药黄体酮注射液销售收入为426.75万元，销售毛利为-28.71万元。广州白云山医药集团董事会在公告中还表示：“目前，除海南省食品药品监督管理局紧急通知暂停销售使用明兴药业生产的150909、160111、160206三个批号黄体酮注射液外，未收到其他省关于暂停销售使用的相关通知，预计对公司经营业绩不会产生重大不利影响。”

　　据一位药企质量监管部门工作人员向法治周末记者介绍，现在大部分药企都有着较为完善的药品追踪系统，在发现问题后的两个小时内，就可以将同一批次药品的生产记录、流通、销售情况全部调档出来，在各省的情况一目了然。而且冷链运输都有温度追踪记录，如果是流通环节出现问题也能查询。

　　“如果是药品质量问题，那么这一批次的产品在各省应该都会出现问题，但此次的事故集中在一家医院这个极小的范围内，很难推断原因。而且不良反应是指在正常用药情况下出现异常情况，如果是由于医院用量出现问题，那么此次事件就不能定性为药品不良反应。”上述人士说道。

　　记者希望就明兴制药厂相同批次的黄体酮产品的销路以及运输流通情况采访广州白云山医药集团，截至发稿，尚未得到回复。

　　虽然此次药品质量是否存在问题仍待检验，但明兴制药出现质量问题却并非首次。

　　早在2007年，明兴制药生产的批号为ME3181的清开灵胶囊就被国家食品药品监督管理局检出不合格，相关批次产品被全部召回。

　　并非首例黄体酮不良反应事件

　　北京鼎臣医药咨询史立臣向记者介绍，黄体酮注射液价格低、见效快，是保胎常用的药物之一。虽然此次事件尚未定性，但却与去年底出现的群集性黄体酮不良反应有相似之处。

　　2015年底，在浙江省多地多家医院孕妇注射使用黄体酮注射液同样出现了红、肿、痛等现象，涉事企业为天津金耀药业有限公司(以下简称“金耀药业”)。

　　2015年9月17日，浙江省食品药品监督管理局发布了《关于暂停销售使用金耀药业生产的黄体酮注射液的通知》，通知将事件定性为严重不良反应，要求辖区内药品经营、使用单位立即暂停销售使用金耀药业生产的全部批次黄体酮注射液。

　　根据当时的公开报道，一般的黄体酮药品说明书上都对剂量标注为“一次10~20mg，每周2~3次”，且最长注射周期是连续10天。而在浙江的异常状况患者中有几名孕妇连续注射黄体酮长达一两个月，有的连续十几天每天注射60mg、40mg，后来逐渐减少到每天注射20mg。各地医院也都是针对不同的情况斟酌用药，80mg~10mg都是常规的剂量范围，高剂量一般是针对移植试管婴儿的孕妇。

　　史立臣表示，两次事件的共同点之一是药企均表示产品质量没有问题，认为问题环节在医院过量用药。

　　“而另一个共同点，就是集中性问题爆发均出现在更换药品厂家后3个月时间左右，而在此之前医院均使用的是同一厂商浙江仙琚药业股份有限公司生产的黄体酮注射液，并未出现群集性异常状况。”史立臣说道。

　　对此，史立臣表示，“药检所的检测项目一般是固定的几项，出现问题的部分可能并不在规定的检测项目范围内”。

　　此前浙江省的多家医院更换厂家，是由于在2015年5月省级药物新一轮招投标中， 仙琚制药 没有中标，中标的几家单位中只有天津金耀药业有限公司生产黄体酮。

　　天津市药品不良反应监测中心主任宋立刚认为，黄体酮注射液引起的孕妇硬块问题与该品种的剂型本身有关。无论是哪个企业生产的，只要是大剂量、长疗程的使用或早或晚都会出现问题，尤其是含有苯甲醇成分的黄体酮注射液。虽然打针的过程不会痛，但长期大剂量的注射后所留下的硬结却很难退却。

　　据介绍，目前国际主流医学界已经不再认为黄体酮可以防治流产，美国、日本等国也已经将黄体酮可防治流产从药物说明书中删除，世界卫生组织(WHO)的生殖健康图书馆(RHL)评论明确建议“应将孕激素从防止流产的治疗药物目录中取消”。

　　“还要用多少孕妇的痛苦、后遗症来进一步说明和验证药品的风险呢？”宋立刚说道。

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