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糖尿病人群肿瘤高发机制获重要突破

  • 发布时间:2015-08-27 01:30:47  来源:科技日报  作者:佚名  责任编辑:罗伯特

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  肿瘤和糖尿病是威胁全人类健康的多因素慢性疾病。多种代谢危险因素与肿瘤间存在密切关联,但作用机制尚不明确。国际权威科学期刊《自然·通讯》于2015年8月13日在线发表了中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟教授团队的研究成果:应激—诱导蛋白TRIB3作为纽带,连接了多种代谢危险因素与肿瘤进展,这一发现为治疗糖尿病相关肿瘤提供了新靶点和先导化合物。

  糖尿病是当今世界对人类健康影响最为严重的慢性代谢性疾病,其发病率在中国也呈现快速增长态势。多项临床流行病学调查显示,患有糖尿病的人群具有更高的肿瘤罹患风险;回顾性临床研究也发现,患肿瘤的糖尿病病人比患同样肿瘤的非糖尿病人预后或对药物治疗的反应更差。部分观点认为,胰岛素或IGF-1通过促进肿瘤细胞生长、或抑制肿瘤细胞凋亡参与肿瘤发生、发展。然而,这一观点仍存在争议,因为单纯阻断胰岛素和/或IGF-1信号不能获得令人满意的抗肿瘤效果。胡卓伟团队的研究发现,多种肿瘤组织高表达应激—诱导蛋白TRIB3和磷酸化胰岛素受体底物1(p-IRS1),并且两者表达量与病人预后均呈负相关。该团队前期发表的研究显示,TRIB3蛋白通过与核转录因子SMAD3相互作用,促进TGFB1介导的肿瘤侵袭和迁移。在该研究中,他们进一步发现,沉默TRIB3的表达在体内和体外均抑制肿瘤生长和转移,尤其在高血糖和高胰岛素因素下抑制效果更为明显,这就提示TRIB3可能参与调节代谢危险因素的促肿瘤作用。

  近年来,自噬是肿瘤领域的研究热点之一。维持细胞内正常自噬水平能清除冗余、错误折叠蛋白以及损伤细胞器,防止氧自由基堆积,维持基因组稳定性。多个国际知名杂志报道,胰岛素或胰岛素样生长因子妨碍细胞内正常自噬流,进而促进肿瘤生长和转移。近几年,胡卓伟教授研究团队开展的自噬与肿瘤相关研究成果多次发表于《Cancer Research》、《Hepatology》和《Autophagy》等高影响力专业杂志。基于以上研究,该团队进一步发现,沉默TRIB3的表达可以解除胰岛素或胰岛素样生长因子对自噬的抑制作用。糖尿病人常见的代谢异常改变(高血糖、高胰岛素血症、高IGF-1等)诱导TRIB3表达显著增高。高表达的TRIB3与细胞自噬相关受体SQSTM1(P62)相互作用,占据了SQSTM1与泛素化底物蛋白以及与LC3的结合位点,导致泛素化蛋白与SQSTM1本身无法通过自噬途径进行降解。细胞中堆积的SQSTM1继发性导致蛋白酶体降解系统功能受损。细胞内两大蛋白降解系统的功能障碍导致多种促肿瘤因子在细胞中堆积以及大量ROS产生,促进肿瘤的发生和发展。该团队研究人员通过全合成SQSTM1蛋白序列的螺旋肽段,筛选到一段结合靶向TRIB3的螺旋肽A2,该螺旋肽可以解除TRIB3与SQSTM1之间的相互作用。令人惊喜的是,该团队将一段细胞穿膜肽与A2融合后,新的嵌合肽在细胞和动物水平都显示出强有力地抑制肿瘤生长和转移的作用。目前靶向蛋白—蛋白相互作用是药物研发的新兴和热点领域,并已显示出巨大的应用前景和潜在经济价值。胡卓伟教授研究团队表示,阻断TRIB3与SQSTM1蛋白质间相互作用为肿瘤治疗提供了新的思路和策略,这在糖尿病相关肿瘤的临床治疗上将具有极大的应用前景。

  这项研究从全新角度阐释了糖尿病人群肿瘤高发的分子机制,不但鉴定和发现了TRIB3-SQSTM1相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点,更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽,实现了分子机制研究与转化医学的有效衔接。此项研究成果主要由中国医学科学院药物研究所胡卓伟教授研究团队完成,药物研究所蒋建东教授,中国医学科学院医药生物技术研究所,中国医学科学院基础医学研究所黄波教授参与完成,项目得到了多项国家自然科学基金和北京市重点实验室“新药作用机制研究与药效评价”基金资助。

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