我科学家发现肝细胞癌治疗潜在新靶点

　　日前，英国《自然》杂志在线发表了我国科学家在早期肝细胞癌蛋白质组研究领域取得的重大科研成果——测定出早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，并发现了肝细胞癌精准治疗的潜在新靶点

　　肝细胞癌精准治疗的潜在新靶点的重大科研成果由军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、国家蛋白质科学中心(北京)、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士团队、钱小红研究员团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队、北京大学肿瘤医院邢宝才教授团队联合完成。这也是2014年国家科技部全面启动“中国人类蛋白质组计划”以来，国家蛋白质科学中心(北京)首席科学家、中国科学院院士贺福初以通讯作者在《自然》杂志发表的第二篇标志性成果。

　　发现药靶 精准施策

　　调查显示，全世界每年约有70万例新患肝癌人群，而我国占据了一半之多。与此同时，我国肝癌发病率位居世界第三，肝癌成为严重威胁人们生命健康的主要癌症之一。

　　目前，肝癌治疗仍面临困境。科研人员根据101例早期肝细胞癌及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据，将临床上认为的早期肝细胞癌患者分成3种蛋白质组亚型，不同亚型的患者具有不同的预后(即术后复发和死亡的风险)特征，手术后需要对应不同的治疗方案。其中，第一类患者仅需手术，要防止过度治疗；第二类患者则需要手术加其他辅助治疗；第三类患者占比30%，术后发生复发死亡的危险系数最大，是最后的“硬骨头”。

　　“如何精准识别和有效治疗这些高恶性度病人，是全世界都面临的难题。”论文第一作者、军事科学院军事医学研究院研究员姜颖说。不仅如此，目前由FDA(美国食品药品监督管理局)批准上市的肝癌靶向治疗药物仅有3种，且都没有伴随诊断的标志物出现，仅能针对临床上的肝癌晚期开展治疗，肝癌治愈率受到极大限制。

　　而就在第三类患者的蛋白质组数据中，科研人员发现：他们的胆固醇代谢通路发生了重编程，其中候选药靶——胆固醇酯化酶的高表达具有最差的预后风险。“高表达，指在开展临床免疫组化检测过程中，通过我们研发的诊断试剂显示蛋白深染，这预示着可能出现较高患癌风险或预后较差等指标。”姜颖告诉经济日报记者，通过抑制候选药靶——胆固醇酯化酶SOAT1活性，能减少细胞质膜上的胆固醇水平，有效抑制肿瘤细胞增殖和迁移。

　　他们进一步研究发现，SOAT1的一种小分子抑制剂——“阿伐麦布”，在肝癌患者的肿瘤异种移植模型上表现出良好抗肿瘤效果，这表明“阿伐麦布”有望成为治疗预后较差肝癌患者的潜在靶向治疗药物。

　　研究团队还首次发现了胆固醇代谢途径重编程与肝细胞癌之间的直接联系，证实胆固醇酯化酶在肝癌发生中的重要意义。姜颖表示，借助患者群蛋白质组学海量数据，他们发现：胆固醇酯化酶可用于早期肝癌的分型、预后及靶向治疗的伴随诊断。并且，其蛋白质的高表达在头颈癌、胃癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌中，均与患者的较差预后正相关，这为发展新型抗癌药物提供了重要基础。

　　破译“天书” 阐释生命

　　研究中，蛋白质组数据成为研究人员破题的关键。但与“蛋白质组”相比，“蛋白质”一词则更为人们熟知。

　　蛋白质是决定生物体结构和功能的重要物质，占人体干重的54%，由荷兰科学家格里特在1838年首先发现。基于此，1994年，澳大利亚科学家率先提出“蛋白质组”——指在某个时刻，某个组织、器官或个体中所有蛋白质的集合，是一个整体的概念。

　　“生，源于基因组；命，却一定由蛋白质组决定。只有蛋白质组才能从根本上阐释生命。”贺福初曾如此形容蛋白质组的神奇魅力。

　　而正在如火如荼开展中的蛋白质组计划，还得从人类基因组计划谈起。

　　2003年4月，经由6国科学家历时13年奋战的“人类基因组计划”画上了句号。“科学界曾经认为，只要绘制出人类基因组序列图，就能彻底认识人类生老病死的根源。”贺福初说，“但我们逐步发现，人类基因组计划只是把一本‘天书’给印制出来，要如何解读，还得靠蛋白质组学”。

　　贺福初解释称，生命的现象、机制和本质，除了遗传性疾病外，还有很多是后天、环境交互造成的，而这在基因组上不具有交互性，就需要从蛋白质组上找原因。“走到今天，历史告诉我们非常重要的事实就是——基因组学不能独挑天下。”贺福初说。

　　“蛋白质组是基因组研究逻辑上的延续，也是基因组生物学意义上的拓展与深化，现在该轮到蛋白质组学上场了。”钱小红说。

　　2014年6月10日，中国人类蛋白质组计划(CNHPP)全面启动实施。它以中国重大疾病的防治需求为牵引，发展蛋白质组研究相关设备及关键技术，绘制人类蛋白质组生理和病理精细图谱、构建人类蛋白质组“百科全书”，全景式揭示生命奥秘，目标为提高重大疾病防诊治水平提供有效手段，为中国生物医药产业发展提供原动力。

　　“过去我们都从单个、最多也不过几个蛋白开展研究。例如：遗传疾病往往就是单个基因出现问题。但很多肿瘤问题不仅仅在遗传，还可能在代谢、吸收等某一环节出错，我们必须从蛋白质组这样的整体着手研究，随之而来的挑战就更大了。”贺福初说。

　　蛋白质组学驱动精准医学

　　中国是国际人类蛋白质组计划的重要参与者，也是人类肝脏蛋白质组计划的牵头实施方。“过去，我国也参与了人类基因组计划，仅完成了1%的测序任务。而如今，我们在人类蛋白质组计划中将作出不少于30%的贡献。”钱小红说。

　　钱小红介绍，中国人类蛋白质组计划就是要给正常生理和不同疾病“画像”，精准识别健康与疾病。在第一阶段中，他们选择了心脏、肝、肺、胃等10种人体组织(器官)，以及尿液、血液2种体液及其代表性疾病的蛋白质组数据作为研究对象。“与以往研究策略不同的是，我们不仅针对个体的疾病组织，也对非疾病组织开展研究，进而对疾病人群细分，来获得对疾病规律的认识，以及用于诊断、治疗的新靶标。”

　　与此同时，国家蛋白质组学大科学设施——国家蛋白质科学中心也派上大用场。目前，该中心已建立世界上速度最快的蛋白质组鉴定方法；创立了世界首个蛋白质组一站式数据分析体系，实现蛋白质组研究领域“软硬件”双引领；并牵头实施中国人类蛋白质组计划重点专项，领导国内60余家单位协作开展人类蛋白质组研究，推动我国蛋白质组学研究继续向纵深发展。

　　“蛋白质组学研究是一项大科学，难在需要跨学科合作，才能形成真正的原始创新。而我们也认为，属于蛋白质组学的时代已经到来。”贺福初说。

　　正如该成果论文结语所说：“这些从蛋白质组变化中鉴定的药靶蛋白，不仅被证明具有强大的识别不良预后肝癌患者的作用，还会使这些患者得到进一步的靶向治疗。因此，有理由相信：‘蛋白质组学驱动的精准医学’时代正走向我们。”