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对付癌症,必须独辟蹊径抓关键

  • 发布时间:2014-11-04 07:32:52  来源:科技日报  作者:佚名  责任编辑:罗伯特

  “我们研究了这么多年,就是为了更加认识癌症、对付癌症。”卞修武话不多,但是谈到自己的专业就会滔滔不绝。

  人们曾经天真地以为癌症会在一、二十年内被攻克。1971年,美国总统尼克松颁布《国家癌症法》,宣布在十年内消除癌症带来的死亡,吹响了美国向癌症宣战的号角。但直到今天,癌症的总体治疗效果仍未获得实质性突破。世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》,研究称2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加,报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势,年新诊患者由2012年的1400万人,逐年递增至2025年的1900万人,到2035年将达到2400万人。据卫生部发布的我国死亡原因最新调查,癌症已成为目前我国人口第一位死亡原因。

  然而,目前恶性肿瘤的诊疗效果并不如人意。现有肿瘤治疗方法(包括化疗、放疗、免疫治疗和基因治疗等)靶向性差、毒副作用大,而且难以杀灭耐药肿瘤细胞,手术治疗也难以切除瘤周侵袭的瘤细胞。这些方法对于肿瘤复发和转移的控制效果均不佳。因此,建立肿瘤诊疗新方法和方案,提高临床肿瘤诊疗效果,一直是我国人口与健康领域的重大需求。

  搞科研就要瞄准前沿和难点!癌症当仁不让地成为当今医学研究的热点、前沿和难点问题。然而,卞修武最初和癌症研究结下不解之缘却是源于导师和朋友的鼓励。

  1987年,正在攻读病理专业研究生的卞修武面临选题。“当时我们学校烧伤研究最强、最有名,我们科室也以烧伤病理研究为主要方向。但是,临床最需求的是肿瘤病理诊断,自己也对肿瘤研究很感兴趣,为什么不试一试呢?”

  肿瘤研究困难多,竞争大,科室这方面的研究基础又差,为啥非要搞这么复杂的?当时学校和科室里很多人不理解,但是他却不肯放弃。那年秋天,全国第二届神经病理大会在西安召开,卞修武征得导师史景泉教授的同意参加了这次会议。那次会议上,他认真聆听了专家的脑肿瘤报告。会末,他向一位青年学者请教,听听他对选题做脑胶质瘤研究的看法和建议。当时肿瘤病理里面,我国研究脑胶质瘤的比较少。“胶质瘤最常见、危害最大,当然值得研究!”青年学者十分肯定的回答鼓励了卞修武。这位学者就是后来担任北京宣武医院病理科主任的卢德宏教授。他们近30年来一直保持着联系,并成为挚友和学会工作中的搭档。

  然而,研究脑胶质瘤病理究竟应该从何处入手?如何避免走前人的弯路?如何趟出一条攻克癌症之路?……一时间,这些问题不断困扰着他。导师是烧伤病理学的著名专家,对选题做胶质瘤的卞修武却十分喜爱,不断鼓励,并放手让他自由探索。于是,怎样把癌细胞“管住、管好、教育好”,成为他钻研的课题——胶质瘤诱导分化。

  三年的硕士研究生生涯,打牢了他对脑肿瘤病理诊断的基础,也锻炼了他的科研思维,让他掌握了科研方法,更让他认识到了研究脑胶质瘤的代表性、重要性和挑战性。毕业后在病理科工作的那些日子里,卞修武日夜“研读”显微镜下肿瘤病理切片,发现这些肿瘤的微血管形态、结构及免疫表型特征。这些血管和肿瘤究竟有什么关系?如果减少或者废除这些血管,肿瘤是不是就会被“饿死”?他逐渐对肿瘤里的血管与肿瘤分化之间的关系发生了兴趣。

  正在这时,他读到这样的文献:早在1971年,美国哈佛大学医学院弗克曼教授提出要减少肿瘤血管生成,“饿死”肿瘤细胞(抗血管生成治疗)的设想。“不谋而合!”卞修武如获至宝,发疯似的天天泡在图书馆找各种文献。可他发现,弗克曼教授的伟大设想多年中并未引起研究者足够的重视。年轻的卞修武不打退堂鼓。

  肿瘤细胞的生长和转移,离不开血管为其输送养分。只要阻断了这些“补给线”,理论上就能防止所有肿瘤的生长和转移。真是这样和这么简单吗?他一边做自己的博士课题,一边作为联合导师指导第一个硕士生杜琳琳,一起开展人脑胶质瘤血管生成与抗血管生成研究。他们的研究发现引起国际同行兴趣,得到全额资助在日本仙台的一次国际病理会议上大会报告。那是1996年,他第一次出国,也是他的导师一生唯一一次出国。会议报告的两篇论文也成了卞修武最初的SCI收录的期刊论文,已经成为胶质瘤血管生成研究领域的重要参考文献。

  脑恶性胶质瘤的血管不仅仅是数量多,而且形态和结构复杂。然而,研究结构形成规律和机制十分困难。几年“冷板凳”下来,他总结提炼出胶质瘤微血管的8种不同组织形态类型,同时发现它们与恶性程度的密切关系。最终,他在世界上首次提出了“肿瘤微血管构筑表型”(T-MAP) 的概念和T-MAP异质性的发生假说,指出T-MAP异质性是恶性肿瘤的重要特征之一,抗血管生成药物筛选和肿瘤治疗应基于T-MAP异质性,即不仅要拮抗血管生长,而且要促使异质性降低,使其“归顺”(正常化)。这成了卞修武肿瘤研究重要的学术思想之一,引导着他带领团队开展了系列研究。这一思想被后来该领域国内外研究者证实和重视,人们正在探寻和研发能够让肿瘤血管正常化的方法。

  卞修武认为,制约抗血管生成治疗策略临床应用的关键问题之一是缺乏接近人体肿瘤血管特性的、更为科学的研发模型。他带领研究生一方面探究构成肿瘤血管的内皮细胞和周细胞有什么特性,另一方面从人体肿瘤里分离获得这些细胞,创建用于血管生成和药物开发的研究模型。肿瘤内皮细胞和周细胞与正常细胞之间的独特差异,让卞修武突发异想:“难道肿瘤细胞可以转变为血管细胞?”他觉得,有些肿瘤细胞可能具有分化能力上的“多能性”“全息性”。

  1997年,国外有研究机构对白血病的研究发现,肿瘤内存在极少数始动肿瘤形成且破坏性极强的细胞,即肿瘤干细胞。这篇文献引起了卞修武的兴趣。他掌握的研究资料显示,肿瘤是一个异质性的群体,由肿瘤干细胞、分化型的肿瘤细胞共同构成金字塔样的分层、分级结构,肿瘤干细胞高居顶端,尽管数量稀少,但很可能就是癌症发生、发展、复发和转移的根源,或者说是“种子”。

  然而,白血病肿瘤干细胞发现后的数年之间,肿瘤干细胞这个概念也一直受到国内外学术界的质疑。人体肿瘤绝大多数是形成包块的实体瘤,而从实体瘤中找到并证实为真正的肿瘤干细胞十分困难。肿瘤血管T-MAP异质性、抗血管生成治疗的困境是不是肿瘤干细胞造成的?这一关键科学问题制约了人们对肿瘤血管生成复杂性的认识。肿瘤干细胞参与血管异质性的形成,这又成为卞修武第二个重要的创新学术思想。

  科学研究就是要大胆架设、小心求证。肿瘤干细胞毕竟最有可能破解肿瘤血管生成机制了,也许对未来“攻克癌症”有着不可估量的作用。阅读大量文献后,卞修武决定再次向一个冷门的,甚至可能是“无解”的全新领域发起冲锋。

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