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2020年01月19日 星期天

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“体内用兵”转守为攻

  本报记者 常丽君 综合外电

  免疫系统比人们以往所想的更强大,其中T细胞更是被称为“职业杀手”,它们可以成为对抗癌症的强大武器。但癌细胞并非外来“异己”,而是生物自身细胞的“叛变”,因此免疫系统在面对这些“叛徒”时变得缚手缚脚,基本保持沉默。

  如果发动“防御部队”转守为攻,它们可能过度“亢奋”而错杀“好人”,导致严重后果。目前,研究人员还在探索怎样才能更好地驾御它们,尤其是让T细胞变得更“聪明”。

   一例晚期黑素瘤癌

  一开始,马克·乔曼只是长了一个小黑素瘤,医生切除了它,然后确信地告诉马克,癌症被除掉了。到了1998年,距当时已有8年,在一次常规体检中,医生检查了乔曼的腹部,发现黑素瘤已经扩展到了肝脏,而且肿瘤细胞已经包围了他向心脏运输血液的下腔静脉,无法再用手术切除。

  通常,经确诊患了晚期黑素瘤的病人只能活6到10个月。当时乔曼49岁,他并没有听从医生的劝告准备后事。他的姐姐告诉他有一种叫做白细胞介素-2(IL-2)的药,科罗拉多州一家医院将这种药与化疗结合,用来对抗黑素瘤。于是他从家乡马里兰州的银泉市来到了这家医院,决定一试。

  IL-2是T细胞在免疫过程中产生的一种蛋白质。如果高剂量注入这种蛋白,会让T细胞变得“亢奋”,更容易识别和攻击癌细胞。乔曼接受了治疗,而且在此后15年里没有发生癌变。“有些医生说我的免疫系统实在是聪明,但我只知道我很幸运。”他说。

  挽救了乔曼生命的药物,是美国食品与药品管理局(FDA)1992年批准的第一种免疫抗癌治疗用药,它能发动免疫系统对癌细胞产生反应。研究人员和制药公司花了多年时间尝试开发新型免疫疗法,终于在乔曼身上取得了成功。那些在临床中未能活到预期年限的人们,则带给医生和研究人员十多年的挫折。

  而现在,前方终于隐隐显出了光明。过去5年来成功的临床实验显示,新一代治疗方法有可能对抗多种用传统疗法难以奏效的癌症。据业内一些分析预测,在下个10年,免疫疗法有望在60%的晚期癌症患者身上采用,由此构成的巨大市场价值达350亿美元。“这好像有点疯狂,这个领域会变得如此拥挤和狂热。”卡利·普费弗说。他是马萨诸塞州剑桥市一家名为Jounce Therapeutics的专业化癌症免疫治疗公司的首席执行官。

  但由于早期药物的经验,许多研究人员和临床医生仍然很慎重。虽然IL-2的潜力可能造就奇迹,但在所有黑素瘤患者中,它能完全缓解的只有6%左右,而且可能杀死2%的患者。研究人员目前正在竞争着寻找各种办法,增加能响应免疫疗法的病人人数,降低副作用的风险。“人体的免疫系统强大得令人难以置信,这是个好消息,但同时也是个坏消息。”Jounce公司医疗主管罗伯特·泰普尔说。

  免疫疗法缓解癌症

  癌症免疫疗法诞生于1891年,当时纽约有一位名叫威廉姆·柯雷的外科医生开始向病人的肿瘤中注射细菌,希望以此引发抗感染免疫响应,以此攻击肿瘤。因为以前曾有医生向他提到,在经历感染之后,癌症会出现罕见的神秘缓解,柯雷渴望能找到这种治疗的力量。

  但事情并没那么简单。肿瘤会用多种防御手段来对抗免疫系统的最强大抗癌武器——T细胞。T细胞负责到处巡查,发现有问题的细胞就除掉它们。而癌细胞会把自己伪装起来,让T细胞难以发现。肿瘤也会在周围环境中表达一种能遏制T细胞的蛋白质,以挡住免疫攻击。

  几十年来,研究人员致力于寻求一种疫苗抗癌的可能性,在出现癌细胞时,这种疫苗会向免疫系统报警。但这些努力大多都失败了:FDA批准的唯一治疗癌症疫苗是一种治疗前列腺癌症的疫苗,而且复杂昂贵,它能否为病人带来巨大利益还值得商榷。

  在2011年,这一领域迎来了它的拐点。当时FDA批准了一种新的免疫治疗药物——伊匹单抗(Yervoy),也叫易普利姆玛(ipilimumab),是一种特异性中和人CTLA-4的单克隆抗体,被用于治疗晚期黑色素瘤。CTLA-4是一种“关卡”蛋白,能“绑住”T细胞阻碍其活动,就像给免疫系统“拉了闸”。而伊匹单抗能与CTLA-4结合,给T细胞“松绑”,好比放开了“闸门”,T细胞就被放出来破坏肿瘤。“关卡”是细胞内的一系列监控机制,鉴别细胞周期进程中的错误,并诱导产生特异的抑制因子,阻止细胞周期进一步运行,这些监控机制称为关卡。关卡蛋白只是让细胞通过检查,它们并不会攻击正常组织。

  “像IL-2一样,伊匹单抗也能产生长期持续的反应。一些参加最初实验的志愿者病人,缓解时间达到了13年。”德克萨斯大学安德森癌症中心癌症免疫学家詹姆斯·阿利森说。但临床治愈率只有很小一部分,约占病人总数的8%。虽然伊匹单抗能唤起T细胞和癌症作战,但有时候T细胞也会攻击健康组织。在一次最大实验中,有540人注射了伊匹单抗,高达15%的人出现了严重副作用,7人死于免疫异常。一些免疫学家更愿意避开药物。

  然而,伊匹单抗光明的一面在于它确定了潜在的关卡抑制剂,即封锁关卡蛋白的药物,并促进了研究人员寻找其他可能的标靶蛋白质。在伊匹单抗获批时,一些研究人员已经开始把目标集中在PD-1上,这是另一种关卡蛋白,某些癌症利用它们使围绕在肿瘤周围的T细胞集群丧失活性。

  由于PD-1是直接与癌细胞相互作用,这与CTLA-4不同,因此它的抑制剂可能会更有效,毒性也更小。早期的临床实验也确实显示了这一点。由纽约的百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)制造的一种主要的PD-1抑制剂nivolumab,能使28%的晚期黑素瘤病人的肿瘤缩小。预计FDA会在2015年初决定是否批准使用该药。

  这种新药虽然还有些副作用,但希望还是很大的,其毒性会比伊匹单抗更小,对有些人不会形成任何问题。“许多病人会说,‘医生,你不给我开点什么吗?’”加利福尼亚大学洛杉矶分校黑素瘤专家安东尼·里巴斯说。他参加了PD-1抑制剂的实验。“然后他们确信,肿瘤开始消失了。”

  研究人员希望推进免疫疗法进一步发展。“我们希望反应率能比目前提高。”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心迈克尔·普斯托说。其他关卡蛋白抑制剂也正在慢慢进入临床测试,或许将来有一天,医生能给不同的病人开最适合他们的抑制剂,只针对他们自身癌细胞表达的蛋白。

  “对其他病人来说,挑战或许在于一开始怎样把T细胞吸引到肿瘤身边去。PD-1抑制剂无法做到这一点——它们只能帮那些已经聚集在肿瘤周围的T细胞除掉‘手铐’。”加利福尼亚南圣弗朗西斯科的基因技术(Genentech)公司免疫治疗开发部主管丹尼尔·陈说,“一些病人开始好像根本就没有免疫反应,所以我们需要再加点什么,让他们能引起反应。”

  联合治疗效果更好

  “吸引T细胞的关键是通过联合治疗制造一个‘发炎’的肿瘤。”普斯托说。伊匹单抗和PD-1抑制剂已经在临床上经过了互相实验,还有其他多种方法用来向T细胞发警报,让它们去处理癌细胞。比如放射治疗,会击破癌细胞释放出抗原,而抗原分子会引发免疫反应。另一种方法是,研究人员用实验的癌症疫苗来向病人的免疫系统报警,这种疫苗中含有肿瘤细胞过度表达的蛋白质。“很明显将来会采用联合治疗的方法。”

  最终,关卡抑制剂还会与一种叫做“过继T细胞转移”的免疫疗法相结合。这是一种个人化的治疗方法,医生从病人体内抽出一些T细胞,筛选出那些能对癌症起反应的,然后用一些分子,比如IL-2刺激它们,使这些T细胞扩增,然后再将它们注射回病人的血管。马里兰州国家癌症中心的肿瘤免疫学家斯蒂芬·罗森伯格正在领导进行这种实验,在接受实验治疗的晚期黑素瘤病人中,超过一半的病人肿瘤有所缩小,20%的病人病情完全缓解。

  还有一种更新型的T细胞转移,通过转基因工程让T细胞能表达一种人造的肿瘤标靶受体(即妄想抗原受体),有希望将这种疗法扩大到其他癌症的治疗上。研究人员在16位急性白血病患者身上实验了这种疗法,用转基因T细胞瞄准B细胞以去除癌症,成功了14例。

  但技术上的挑战限制了T细胞转移疗法的扩大,迄今仅有少数学术性的医疗中心能实施这种操作。“在这一最初成果之后,我们开始对黑素瘤病人应接不暇。”罗森伯格说,“我们可能无法治疗所有赶来的病人。”

  从那时起到现在,研究人员已将治疗方案加以简化和标准化,再加上在白血病方面的显著成果,吸引了许多工业投资者。瑞士巴塞尔的诺瓦蒂斯(Novartis)公司已在新泽西州购买了一种设备,能处理从病人体内提取的T细胞。这种设备是该公司扩展其临床实验计划的关键。还有些较小的公司也接踵而来。2015年初,加利福尼亚的凯特生物制药(Kite Pharmaceuticals)公司希望在2015年初开始一项过继T细胞转移的多中心实验,以治疗一种淋巴瘤,这种淋巴瘤经确诊后5年内的死亡率是37%。

  真正的目标

  过继T细胞转移疗法的另一大挑战是,发现新的分子标靶以扩大应用范围,新的分子标靶能引导T细胞到达特定类型的肿瘤而不伤及健康细胞。这种方法在白血病及其他侵袭到B细胞(另一类白血细胞)的癌症中效果都很好,因为研究人员能改变T细胞基因,让它瞄准一种只存在于B细胞中的叫做CD19的蛋白质。虽然这种疗法在除掉癌变B细胞的同时,会把健康B细胞也除掉,病人还是能承受这种相对较轻的副作用的。但要找到一种固体肿瘤的类似标靶是非常困难的,固体肿瘤比液体肿瘤更加多样。“这是一个主要的限制环节。”利巴斯说,“发现了CD19让我们都很兴奋,但还不清楚下一个标靶是什么。”

  研究人员正在挖掘日益庞大的基因表达数据库,希望能找到最佳候选。但要发动对特殊蛋白质的免疫反应还是很危险:几年前研究人员曾用转基因T细胞攻击一种表达MAGE-A3蛋白的细胞,致使4个病人死于实验。由于只有胚胎和某些成人癌细胞中才表达MAGE-A3蛋白,这好像是一种理想的标靶。但研究人员后来才了解,T细胞攻击了心脏和脑中的同类蛋白。“这些T细胞是专业杀手。”凯特公司首席执行官阿里·贝尔德格伦说,“即使它们的目标在正常细胞中只有极微量表达,这些超级杀手还是会找到那些细胞并杀死它们。”

  针对死于实验的病人的情况,一家位于英国阿宾顿的免疫治疗公司ImmunoCore开发出了新的生物信息方法,以搜索正常组织中表达的任何可能的T细胞标靶的信号。该公司还开始在三维培养细胞中进行最初的安全测试,三维培养细胞能更好地反应细胞的自然环境。用这种方法,研究人员已经收集了各种癌症的20多个潜在标靶。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症已传学家迈克尔·萨德莱茵说:“希望有一种转基因T细胞能瞄准两种标靶蛋,只有当一个细胞同时表达这两种蛋白质时,T细胞才会去杀死它。这样一来,健康细胞表面同时表达两种标靶蛋白的可能性要小得多,被误杀的机会也大大减小。”

  找到更多的标靶有助于将免疫疗法扩展到更多类型的癌症上。迄今为止,研究人员还侧重于黑素瘤和肾癌上,因为在早期实验中,这两种癌症对免疫疗法的反应最佳,它们对免疫系统来说是“特别显眼”的。

  罗森伯格说,他正在从事11种临床实验,以检验过继T细胞疗法对多种癌症的效果,包括一种罕见的特殊致死性间皮瘤(mesothelioma)。癌症免疫疗法在2012年已经为更广阔的应用打开了大门:当年的成果证明,在某种晚期肺癌病人身上应用关卡抑制剂nivolumab,有18%的病人肿瘤有所缩小。由于肺癌是世界上最普遍的癌症之一,这也让人们对免疫疗法寄予厚望,希望它能大大减小癌症死亡率。“我们以为这种癌症是不会产生免疫原的。”利巴斯指出,无论是伊匹单抗还是IL-2,都无法缩小肺癌肿瘤。“我们原以为免疫疗法不会奏效。”

  “但仍有些癌症,包括肝癌对免疫疗法还有很大挑战,宾夕法尼亚州匹兹堡大学癌症研究员丽萨·巴特菲尔德说。”肝脏会处理血液中的病原体和抗原,“必须很小心地控制免疫系统以避免增强它对身体正常细胞的反应。还有乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌都特别擅于抑制免疫细胞。对于这些限制,联合疗法或许是一条出路。”

  联合疗法或许也能挽救癌症-疫苗的想法。“虽然目前测试的疫苗还少得可怜,但与其他免疫疗法相结合的话,可能会增进治疗效果。”美国安德森癌症中心(MD Anderson)韦莱姆·欧弗维克说。

  经过多年的失败和不懈努力之后,免疫疗法已变得越来越令人兴奋,带给研究员和病人家庭越来越多的惊喜。就像乔曼的例子,在他亲身体验身体的明显恢复时,他在黑素瘤支持团里的朋友却有很多死去,令他非常悲伤。但几年后,他就有了快乐:他的一个亲密朋友接受了伊匹单抗治疗,症状也完全缓解了。

  谈到他自己的黑素瘤,乔曼每两年就去做一次全身扫描看看有没有新的肿瘤。虽然他不能确定几年后他的癌症还会不会复发,但他已不再恐惧。“现在我已经很冷静,我的免疫系统已经把它控制住了。”

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